Diagnosis and Treatment of Alzheimer’s Disease

 

Julio Moizeszowicz, Myriam Monczor, Revista Actualidad Psicológica.

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El espectro de los trastornos afectivos comprende diferentes alteraciones del ánimo como son las depresiones (depresión mayor y distimia) y el trastorno bipolar.
El trastorno bipolar (TB) es un trastorno del estado del ánimo complejo y heterogéneo, cuya clínica abarca síntomas, episodios y ciclados (cursos) diferentes (cuadro 1).

Cuadro 1: Episodio maníaco
según el DSM IV de la A. Psiquiátrica Americana)

A) Período diferenciado de un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado,expansivo o irritable que dura al menos 1 semana (o cualquier duración si es necesaria la internación)
B) Han persistido 3 o más de los siguientes síntomas (4 si el ánimo es irritable):
- autoestima exagerada o grandiosidad
- disminución de la necesidad de dormir
- verborragia
- fuga de ideas o pensamiento acelerado
- distraibilidad
- aumento de la actividad o agitación
implicación excesiva en actividades placenteras con potencial de producir consecuencias graves
C) Los síntomas no son mixtos
D) Los síntomas provocan daño social y laboral grave o requieren internación
E) Los síntomas no son secundarios a enfermedad o droga.

Los episodios sintomatológicos presentes en el TB pueden ser maníacos, la hipomaníacos y depresivos y mixtos (síntomas de manía o hipomanía con depresión simultáneamente que se alternan en el tiempo).
Los episodios mixtos predicen cronicidad y deterioro, son más difíciles de diagnosticar y, determinan un mayor riesgo para la vida del paciente y una menor respuesta a la medicación.
La hipomanía se diferencia de la manía en que los síntomas son más leves y no hay presencia de síntomas psicóticos.
La clasificación del DSM IV, de la Asociación Psiquiátrica Americana, divide al trastorno bipolar en Tipo I y Tipo II. El Tipo I es la alternancia de manía con depresión o manía monopolar (no cicla hacia la depresión) y el Tipo II es la alternancia de hipomanía con depresión.
La ciclotimia es la alternancia de depresión, que no cumple los criterios para depresión mayor e hipomanía.
Otro grupo de expertos internacionales en Trastorno Bipolar, han categorizado el trastorno bipolar en 6 diferentes variantes:
1. alternancia manía-depresión
2. hipomanía-depresión
3. Ciclotimia
4. Switch hipomaníaco- maníaco, por efecto de medicación estimulante como los antidepresivos
5. Depresión unipolar con historia familiar de bipolaridad
6. Manía monopolar

De esta clasificación se puede obtener algunas conclusiones: el switch hacia la hipomanía o la manía por efecto farmacológico es importante y determina, la decisión de intervención psicofarmacológica al igual que la presencia de historia familiar de bipolaridad. Ello se debe a que el TB tiene una alta incidencia genética familiar. Se conocen múltiples cromosomas asociados al TB.
Otra conclusión es que la presencia de manía, aún sin alternancia con depresión, hace diagnóstico de TB. Hay fármacos y enfermedades orgánicas que pueden producir manía secundaria.

- Curso:
el tipo de ciclado o de curso puede ser lento, si el ciclado se produce menos de 3 veces por año, o rápido si se produce 3 o más veces en un año. Se llama curso continuo o circular, si el paciente presenta episodios, sin períodos de ánimo normal o eutimia

- Patrón estacional:
es el curso que se polariza en determinadas estaciones del año. Suele desencadenarse la manía o la hipomanía en primavera o verano y la depresión en otoño o invierno, aunque esto puede variar. El curso del trastorno bipolar puede cambiar en cualquier momento de la evolución.

La prevalencia del TB es de 1.8% en la población general si se considera el TB de Tipo I que es la descripción clásica del trastorno. Si en cambio se hace abarcativa la prevalencia a todos los tipos de TB el porcentaje se incrementa al 3.4 %.
La incidencia general del trastorno es similar en hombres y mujeres; hay subtipos más frecuentes de acuerdo al género: el TB de Tipo I es más frecuente en hombres y el TB de Tipo II en mujeres. Posiblemente los estrógenos femeninos tengan una directa vinculación con el ánimo, dado que se conocen que existen receptores hormonales en diferentes áreas del cerebro.
La edad de inicio más frecuente es entre los 18-24 años, aunque puede comenzar en la infancia o en edades más tardías. La manía, la hipomanía y los episodios mixtos son más frecuentes en jóvenes, mientras que la depresión se presenta más frecuentemente a edades más avanzadas, cuando el trastorno tiene varios años de evolución (cuadro 2).

Cuadro 2: Distribución de episodios de manía y depresión lo largo de la vida
(n = 899) (Tomado de Kraepelin, Manic Depressive Insanity and Paranoia. Edinburgh, E&S Livingstone, 1921:169)


Aproximadamente el 50% de los pacientes bipolares tienen depresión como primer episodio del trastorno.
Las diferentes variables clínicas hacen a la complejidad del diagnóstico, y diferentes estudios han mostrado un subdiagnóstico importante del TB, sobre todo en la infancia y en la adolescencia, y en pacientes con cuadros complejos o que presentan comorbilidad con otros cuadros psiquiátricos.
Los cuadros que se presentan más frecuentemente en comorbilidad con el TB son.
1) crisis de pánico,
2) abuso de alcohol y/o sustancias adictivas
3) trastornos de la alimentación.

La depresión unipolar, la esquizofrenia y el trastorno por hiperactividad son los diagnósticos diferenciales más habituales a realizar
Con los métodos diagnósticos de neuroimágenes actuales, se pueden observar las alteraciones estructurales cerebrales que se producen en el curso del TB. Los trastornos del estado de ánimo, como otros trastornos psiquiátricos, producen cambios en la estructura del cerebro de los cuales algunos revierten con el tratamiento. Esto cambió el paradigma anterior relacionado con que la estructura modifica la función. La disfunción, entonces, modifica la estructura y viceversa.

TRATAMIENTO PSICOFARMACOLOGICO DEL TRASTORNO BIPOLAR
El episodio maníaco o hipomaníaco (aunque sea leve) debe ser tratado siempre con fármacos antiamaníacos. Efectuado el diagnóstico omitir el tratamiento psicofarmacológico constituye un acto de negligencia profesional debido al conocimiento científico comprobado de que la medicación adecuada disminuye la morbi-mortalidad de la enfermedad.

ESTABILIZANTES DEL ANIMO

Los estabilizantes del ánimo, anticiclantes o antimaníacos son aquellos fármacos que disminuyen la frecuencia y/o intensidad de los diferentes episodios del trastorno bipolar, sin incrementar la frecuencia y/o intensidad de alguno de los otros tipos de episodios.
Esta definición implica que existen fármacos que pueden inducir iatrogenia, si no se efectúa una correcta indicación. Los antidepresivos pueden aumentar la ciclación si el paciente no tiene indicado un estabilizante del ánimo como medicación de base y, los antipsicóticos pueden producir profundización de las depresiones en iguales condiciones. Por lo cual, todo paciente bipolar debe estar medicado con estabilizantes del ánimo.
El hecho de que casi el 100% de los pacientes bipolares tengan recurrencia de la enfermedad, sumado a que el TB está asociada a un alto grado de morbimortalidad cuando no hay un diagnóstico y tratamiento tempranos, hacen que el rol de las drogas anticíclicas sea indiscutible.

Los estabilizantes del ánimo son:
1. Carbonato de Litio
2. Anticonvulsivantes
3. Antipsicóticos atípicos

CARBONATO DE LITIO
El litio es el más antiguo y el prototipo de los estabilizantes del ánimo. Tiene una eficacia probada en estudios doble ciego y en estudios abiertos comparativos con otros anticiclantes y con antipsicóticos que mostraron una alta eficacia del litio en los cuadros de manía y como anticiclante.
El efecto antimaníaco del litio es muy efectivo, tiene un período de latencia de 1 a 2 semanas. Es por ello que en un cuadro maníaco agudo se lo debe indicar asociado con antipsicóticos y/o ansiolíticos.
En el largo plazo, el litio tiene una excelente eficacia profiláctica del ciclado tanto en monoterapia como asociado a otros anticiclantes.
La indicación del litio genera resistencia en pacientes y psicoterapeutas debido al control sanguíneo del litio, que se debe hacer, una vez estabilizado el paciente, cada 1-2 meses para controlar el bajo margen que tiene el fármaco entre la eficacia terapéutica y su toxicidad. Además del seguimiento de las funciones renales y tiroideas
Su eficacia es incuestionable en el largo plazo y presenta una significativa reducción en los intentos y actos suicidas, tiene un efecto antiagresivo y anti-impulsivo y puede utilizarse como potenciador de los antidepresivos, en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Los predictores de respuesta favorable al litio son:
1) los cuadros de manía,
2) el comienzo maníaco de la enfermedad,
3) la historia familiar de trastorno bipolar,
4) la ausencia de ciclado rápido,
5) la ausencia de episodios mixtos,
6) la ausencia de abuso de sustancias,
7) la ausencia de comorbilidades y
8) la ausencia de psicosis.

Los mecanismos de acción farmacológica del litio son sumamente complejos a nivel biomolecular. El litio posee una acción neuroprotectora importante: aumenta los factores de crecimiento nervioso en las neuronas y protege a las neuronas de factores proapoptóticos, o sea a los factores que inducen la muerte neuronal. Como consecuencia de esto, se genera neurogenésis en algunas zonas del cerebro como el hipocampo.
El litio se utiliza por vía oral, tiene una vida media en el organismo de 24 horas y se elimina por vía renal. La litemia se realiza sólo como control ya que los valores de litio circulantes en el organismo humano son prácticamente inexistentes. Dado que su dosificación bioquímica es influenciada por las sales de calcio, se recomienda su dosificación por espectrofotometría atómica.
Pueden presentarse efectos secundarios (poliuria, polidipsia, diarrea, cambios en el electrocardiograma, hipotiroidismo, temblor, aumento de peso, erupciones en la piel, y no se debe utilizar litio en el primer trimestre del embarazo debido a que aumenta la incidencia de una malformación cardiológica denominada Enfermedad de Epstein).

ANTICONVULSIVANTES
El descubrimiento clínico en 1973 de que la carbamazepina, droga utilizada para el tratamiento de la epilepsia, podía atenuar la fase maníaca, inauguró la era de los anticonvulsivantes en psiquiatría.
La indicación de anticonvulsivantes cobró interés a partir de que se empezó a comprobar que hay pacientes que responden pobremente al litio (pacientes con episodios mixtos, con ciclos rápidos, con manías secundarias y con comorbilidad (trastornos de la personalidad, abuso de alcohol y/o sustancias adictivas).
El perfil de eficacia de los anticonvulsivantes y sus predictores de respuesta favorable son diferentes a los del litio. En manía tienen una eficacia similar al litio.
Son predictores de respuesta favorable:
1. manía, (salvo la lamotrigina que es más eficaz en depresión;
2. la presencia de ciclos rápidos;
3. los episodios mixtos;
4. los trastornos de la personalidad;
5. la presencia de daño cerebral;
6. el abuso de alcohol o de sustancias
7. la ausencia de historia familiar de bipolaridad.

Los anticonvulsivantes utilizados en el tratamiento de los trastornos bipolares son (cuadro 3):
1) Divalproatos o ácido valproico
2) Carbamazepina
3) Oxcarbazepina
4) Lamotrigina
5) Gabapentin
6) Topiramato
7) Clonazepam

Cuadro 3: Estabilzadores del ánimo en el trastorno bipolar. Diferencias en las categorías de evidencia clínica

  Con episodios maníacos o mixtos Para la profilaxis Con episodios depresivos
Litio
A+
A+
A
Divalproato
A+
A-
D
Carbamazepina
A
B-
D
Lamotrigina
F
A+
A
Gabapentin
F
E
D
Topiramato
D
E
D
Aripiprazole
A
E
E
Haloperidol
A
E
E
Olanzapina
A+
E
A
Risperidona
A
E
D
Quetiapina
A
E
E
Ziprasidona
A
E
E
Omega-3
E
D
E
CATEGORIAS DE EVIDENCIA
Categoría A Categoría B Categoría C Categoría D
Estudios doble ciego controlados Vs. Placebo, mínimo 80% de diferencia estadística Estudios abiertos con gran cantidad de pacientes, sin comparación con placebo Estudios no controlados con numerosos reportes de casos clínicos Escaso número de pacientes con reportes de casos clínicos


DIVALPROATO DE SODIO-ACIDO VALPROICO

El divalproato se considera de primera línea para el tratamiento a largo plazo del TB. En los últimos años se observó una eficacia similar al litio. Otros autores observaron especial eficacia en pacientes con ciclos rápidos tanto en manía como en depresión.
En pacientes con ciclotimia o trastorno bipolar II puede ser eficaz a bajas dosis. Pacientes con previa resistencia en profilaxis al tratamiento con litio, carbamazepina o la asociación de litio y carbamazepina respondieron a la asociación de divalproato el 84%, 69% y 84% respectivamente.
En un estudio doble ciego, randomizado, a 1 año, con 372 pacientes con manía se encontró una eficacia del divalproato superior al litio significativa básicamente en la fase depresiva con un número de discontinuaciones por intolerancia mayor en pacientes con litio.
Si bien hay consenso de que el divalproato es más eficaz en la fase maníaca, hay otros estudios que muestran eficacia en depresión. En cambio, Calabrese y colaboradores observaron una eficacia significativa en fase maníaca y en episodios mixtos, pero no en depresión.
El divalproato tiene mayor eficacia con mayor adherencia al tratamiento que el litio, con tasas de discontinuación significativamente diferentes: de 11.5% para el divalproato y de 22.7% para el litio.
La asociación de litio y divalproato es altamente eficaz, los efectos secundarios de la asociación son frecuentes, siendo los más frecuentes los neurotóxicos.

CARBAMAZEPINA
Una revisión de 14 estudios con carbamazepina demostró evidencia de eficacia en profilaxis. Las primeras comparaciones que se hicieron de carbamazepina con litio, mostraron una eficacia similar. Estudios randomizados posteriores reportaron igual eficacia que litio en manía.
Una particularidad de la respuesta clínica a la carbamazepina es que un subgrupo de pacientes presenta buena respuesta en profilaxis con monoterapia, en tanto que otro subgrupo responde a la combinación con litio. De la misma manera hay un subgrupo de pacientes con depresión bipolar que responde positivamente.
En un estudio a 2.5 años con 114 pacientes bipolares I se observó significativamente mayor eficacia del litio que de la carbamazepina.

LAMOTRIGINA

Hay varios estudios controlados con lamotrigina para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. En el primero de ellos se observó una eficacia significativa en pacientes con depresión bipolar, con 50 y 200 mg/d a 7 semanas. El resultado fue positivo para ambas dosis. En otro estudio se demostró eficacia (41%), versus placebo (26%), en profilaxis de la recaída en pacientes cicladores rápidos a 6 meses.
En profilaxis, lamotrigina fue superior a placebo y a gabapentin. En estudios abiertos se constató una mejoría del ánimo en el 70% de los casos en monoterapia o asociación en pacientes en diferentes fases del trastorno, aún eficacia en pacientes resistentes con manía, hipomanía, depresión o mixtos. En un estudio controlado versus litio y placebo con 175 pacientes bipolares I a 18 meses, se concluyó que la lamotrigina es más eficaz en profilaxis de episodios de depresión, mientras que el litio es más eficaz en la profilaxis de la manía e hipomanía.

GABAPENTIN
Las revisiones efectuadas con gabapentin, con más de 40 estudios en 600 pacientes concluyeron que puede ser de utilidad en combinación en pacientes resistentes o con comorbilidades básicamente con trastornos por ansiedad.

TOPIRAMATO
Aún no existen estudios controlados con topiramato, en el tratamiento de mantenimiento a largo plazo. En un estudio abierto en 58 pacientes con ciclado rápido resistente se encontró una eficacia del 50% cuando se lo administra en forma asociada. También mostró eficacia en el trastorno esquizoafectivo.
En un estudio preliminar de 8 semanas de duración en 36 pacientes el topiramato versus bupropion asociado a litio o divalproato en depresión bipolar se observó que ambos mejoraban la depresión. El topiramato produjo mayor pérdida de peso y tuvo mejor tolerancia.

CLONAZEPAN
El clonazepam en el largo plazo es útil en pacientes con comorbilidad con ansiedad, asociado a estabilizantes o como potenciador de antipsicóticos, ya que en este caso permite utilizar dosis menores con disminución de la posibilidad de efectos adversos. No hay estudios controlados suficientes que avalen las terapias combinadas farmacológicas, pero en la clínica generalmente se necesita más de un fármaco para el tratamiento de pacientes bipolares.

ANTIPSICOTICOS
Los antipsicóticos se utilizan desde siempre en el trastorno bipolar como antimaníacos. Hace unos años se concluyó que la utilización a largo plazo de los antipsicóticos típicos puede inducir o profundizar episodios depresivos, por lo que se los utiliza para el momento agudo en el que tienen una alta eficacia. Los antipsicóticos atípicos: clozapina, risperidona, olanzapina, ziprasidona, quetiapina y el aripiprazol son un recurso interesante para el tratamiento de la manía, y algunos de ellos para el tratamiento de mantenimiento. Se ha descrito que pueden ser profilácticos para el manejo de síntomas que no responden a estabilizantes convencionales en monoterapia o en asociación, con un perfil de efectos adversos más benigno que los típicos (cuadro 4).

Cuadro 4: Eficacia de los antipsicóticos atípicos en el Trastorno Bipolar

Clozapina
- Estudio controlado, n: 38, 1 año, tr. bipolar resistente o esquizoafectivo (Suppes)
- 101 pacientes bipolares, esquizoafectivos a 4 años (Ciaparelli)
Clozapina + estabilizante fue superior al estabilizante en monoterapia
Risperidona
- Estudio abierto, n: 541, 6 meses en bipolares (Vieta)
- Estudios abierto n: 35 pacientes, 1 año,
- Risperidona 1.4 mg/d + Topiramato 250 mg/d.
Mayor eficacia con risperidona ó de la combinación
Olanzapina
- Estudio doble ciego randomizado 6 semanas, n: 344 (Tohen): Olanzapina Vs. Placebo asociada a Litio o Divalproato
- Estudio abierto, 49 semanas, manía, n: 113 (Sanger).
- Estudio abierto Olanzapina vs. Divalproato, 47 semanas, manía (Tohen)
- Estudio doble ciego en depresión bipolar a 8 semanas, n: 733 (Tohen) Olanzapina + Fluoxetina
Mayor eficacia con olanzapina


ANTIDEPRESIVOS
Al considerar indicar un antidepresivo a un paciente bipolar se plantea una disyuntiva complicada: por un lado los antidepresivos tienen una eficacia comprobada en depresión y prevención de nuevos episodios depresivos, y prevención de suicidio; por otro lado pueden producir switch hipomaníaco o maníaco, e inducir aceleración de los ciclos.
Hay antidepresivos que producen menos switch que otros, por lo que se consideran de primera línea para el tratamiento de la depresión bipolar: venlafaxina, bupropión y paroxetina, y otros antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina
Se considera desde hace unos años que la utilización de antidepresivos en pacientes bipolares no debe extenderse en el tiempo más de 6 meses, lo que en la clínica a veces es sumamente dificultoso. Sin embargo, recientes publicaciones aportan nuevos datos, que cuestionan este concepto.

PSICOTERAPIA
Las psicoterapias ocupan un lugar fundamental en el tratamiento a largo plazo del TB. Todos los abordajes psicoterapéuticos son eficaces en lo individual, y debe realizarse entrevistas familiares y psicoeducación (cuadro 5).

Cuadro 5: Psicoeducación individual y tiempo de recurrencia maníaca, en pacientes en tratamiento psicofarmacologico.
Tomado de Perry A, “Randomized controlled trial of efficacy of teaching patients with bipolar disorder to identify early symptoms of relapse and obtain treatment”; British Medical Journal 2999; 318: 149-153


Optimizar la adherencia al tratamiento psicofarmacológico es fundamental tanto en los momentos agudos como en los períodos de mantenimiento que son momentos de prevención.
El hecho de que el tratamiento psicofarmacológico sea un tratamiento de por vida, genera efectos en los pacientes y en las familias. La psicoeducación tiene en este punto una injerencia fundamental para posibilitar un tratamiento correcto. Los pacientes bipolares añoran el estado hipomaníaco, ya que éste les permite funcionar en la vida “en más, más cerca de la felicidad” según expresan. Puede pasar que los pacientes piensen la hipomanía o la depresión como su forma de ser y estar en el mundo, lo que dificulta el abordaje terapéutico y farmacológico. Es importante ayudar a detectar los cambios en el ánimo para poder actuar en consecuencia de manera precoz.
Diversos consensos internacionales sobre Trastorno Bipolar han construido algoritmos o árboles de decisión para el tratamiento del TB (cuadro 6).

Cuadro 6: Árbol de decisión para el tratamiento del Trastorno Bipolar (TB)
Tomado de Sachs GS: J Clinical Psychiatry 2003; 64: 35-40




Estabilizante A: Evidencia de eficacia en estudios doble ciego

BIBLIOGRAFIA

1 Baldessarini RJ, Tondo L: “Does lithium treatment still work?”; Archives General Psychiatry, 2000; 57:187-190.
2 Frye MA y col: “A placebo controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders”; J Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 607-614.
3 Moizeszowicz J, Dorado G, Handlarz G, Monczor M: “Antimaníacos o anticiclantes”, en Moizeszowicz J., Psicofarmacología Psicodinámica IV. Estrategias terapéuticas y psiconeurobiológicas”, Editorial Paidós, Buenos Aires, 1998, capítulo 7.
4 Moizeszowicz J, Moizeszowicz M.: “Psicofarmacología y Territorio Freudiano. Teoría y clínica de un abordaje interdisciplinario”, Editorial Paidós, Buenos Aires, 2000;
5 Moizeszowicz J, Monczor M.: “Psicofármacos en Geriátrica”, Editorial Mc Graw Hill -Interamericana, Buenos Aires, 2001.
6 Monczor M: “Tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar. ¿Existe evidencia clinica suficiente?”; en Moizeszowicz J. “Psicofarmacología Psicodinámica IV. Actualizaciones 2004. Ediciones Roche, Buenos Aires, 2004.
7 Perry A y col.: “Randomized controlled trial of efficacy of teaching patients with bipolar disorder to identify early symptoms of relapse and obtain treatment”, British Medical Journal 1999; 318: 149-153.
8 Sachs GS: “Decision tree for the treatment of bipolar disorder”; J Clinical Psychiatry 2003; 64: 35-40.
9 Schatzberg A: “Brain imaging in affective disorders: more questions about causes versus effects”; American J Psychiatry 2002; 159:1807-1809